华医发现 ｜ 对话鑫湾生物创始人徐建青：告别“百万天价”，我们的mRNA CAR-T能让成本压缩2/3

　　《了不起的医疗人》：对话医疗大健康行业推动者

　　对话 ｜ 徐建青

　　编辑 ｜ 李 恩

　　来源 ｜ 华医研究院

　　文本字数：4442，阅读时长大约7分钟

　　“2022年11月10日，第24届上海国际生物技术与医药研讨会（BIO-FORUM）系列｜中国生物技术与医药创新论坛暨2022中国生物医药科技创新价值榜颁奖于上海盛大召开。大会围绕“突破 融合：科技创新驱动生物医药产业高质量发展”主题，探讨生物技术与医药产业的前沿技术，投资热点方向，洞见行业未来发展。

　　在上海市生物医药科技发展中心、上海市静安区科学技术委员会、上海大宁资产经营（集团）有限公司指导下，“2022中国生物医药科技创新价值榜”由上海市生物医药行业协会携手医耘科技发起。本次评选下设小分子创新药、抗体药、创新疗法、生物技术、医疗器械、CXO、生物医药产业园区、券商投行和金融服务机构9个系列评选项目，结合问卷调研、访谈、数据汇总及数据核查等基本流程，经由评审小组对生物医药企业2021年的全年数据及公开信息进行标准化处理和综合评估，从而选树出一批当年度具有行业创新价值的企业，形成业内第三方客观评价榜单。

　　在本次评选中，一家名为鑫湾生物的企业脱颖而出，荣获2022中国生物医药最具成长性创新疗法企业TOP10。”

　　鑫湾生物成立于2017年，是一家聚焦实体肿瘤免疫细胞治疗的技术研发商。

　　一直以来，恶性肿瘤都是威胁人类生命及健康的主要难题之一，虽然过去几年，以CAR-T疗法为代表的免疫细胞疗法在肿瘤治疗中大放异彩，但实际上，

　　目前市场上卓有成效的免疫细胞疗法大多集中在血液肿瘤（非实体瘤）领域，在抗癌的“主战场”——实体瘤领域，仍然困难重重。

　　2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。由此可见，实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。

　　在这一语境下，鑫湾生物从成立之初便选择实体瘤作为研究方向，就显得颇具勇气。是什么给了鑫湾啃下这根“硬骨头”的底气？他们的技术创新从何而来？又有哪些差异化成果？带着这些问题，笔者与鑫湾生物创始人徐建青博士展开了一场对话，整理收录于《了不起的医疗人》合集，分享行业推动者的声音与观点。

　　转身创业：从学术界到产业界

　　徐建青坦言，自己选择实体瘤的免疫细胞治疗作为主攻方向，具备一定偶然性。

　　1997年，徐建青从中国协和医科大学博士毕业后选择赴美深造，在美国乔治城大学微免系/美国遗传与人类疾病研究所从事了3年的博士后及3年资深研究助理研究。2004年，徐建青回国后，陆续从事了8年的免疫学相关研究工作，不但是复旦大学的特聘教授/研究员，也是附属医院的副院长，负责人才引进、科研、临床研究等。在此期间，其主攻方向都是针对艾滋病的疫苗研究。

　　“原本我的人生目标是希望这辈子能够把艾滋疫苗做出来就行了，因为在世界范围内，艾滋病疫苗研究都是挺大的一个挑战。”

　　但是接二连三的变故，却改变了他的这一想法。

　　“从美国回来之后，先是我的母亲因为胃癌去世，不久后我夫人的姐姐也因为淋巴瘤离开了。”徐建青回忆称。短短几年间，见证了两位亲人因为肿瘤离开人世，让徐建青下定决心开始关于肿瘤方面的研究。

　　“当时我们团队研究发现，CAR-T技术在针对血液肿瘤的治疗上已经卓有成效，所以从医院研发的角度来讲，我们不需要再在这个赛道上花太多的精力，我们更应该解决的是当时临床疾病中解决不了的问题，也就是实体肿瘤。”

　　于是2013年，徐建青带领团队正式启动针对实体瘤免疫细胞治疗的临床研究，一做便是5年。不过在这过程中，徐建青也发现了新的问题。

　　“首先，体制内解决不了量化的问题。”他表示，“我们最初的想法是把技术做完，然后转化给企业，让企业去把这个事情做好做大。但在实际过程中，我们发现绝大部分的企业其实都不太懂技术，他们的判定标准跟我们的判定标准差别很大，甚至我们苦口婆心地讲半天，他也将信将疑，总觉得你是不是想把技术转给我赚点钱忽悠我。”

　　产学研的脱节，让徐建青逐渐意识到，想要推动其研究成果，让更多患者受益，创办企业进入产业化研发或许是一条必经之路。

　　“巧合的是，当时我治疗的一位患者家属是做投资的，他母亲在我们这做治疗疗效相当不错，所以他也总是动员我，能不能自己创建一家公司。”徐建青回忆道。

　　多重因素叠加，让徐建青最终选择转身，走上了创业之路。2017年12月，鑫湾生物正式成立。

　　截至目前，鑫湾生物已经构建了以全面评估机体免疫系统功能、制定个体化免疫保健或免疫治疗方案为核心的体系，研发了一批国际领先、自主产权底层技术；在自研底层技术平台上，研发了创新型CAR-T、溶瘤病毒以及肿瘤治疗性疫苗技术，将对实体肿瘤的治疗产生重大而深远的影响。

　　值得一提的是，在注册公司仅一个月后，鑫湾生物就曾获得一轮1000万元的天使轮融资。

　　（ 图为上海鑫湾生产车间。

　　是其完成免疫细胞前处理、生产、保存的核心区域。）

　　两条核心管线齐发，解决实体瘤的三大难题

　　所谓免疫细胞疗法，是指将人体自身的免疫细胞进行收集，然后进行体外处理、培养扩大，增强其靶向杀伤功能，然后回输体内，激活和增强机体免疫功能，从而达到抗肿瘤、抗病毒目的的一种新型疗法。

　　当下，免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。

　　但值得一提的是，这项技术的成果目前主要集中在血液肿瘤（非实体瘤）的治疗上，而在广阔的实体瘤领域依然困难重重。

　　2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。由此可见，免疫细胞疗法在实体瘤领域还尚未破局。究其原因，徐建青认为背后挑战主要有三：

　　第一，实体瘤缺少特异性的靶标。通常血液肿瘤都会有非常清晰、分化的一些靶标，但实体瘤的表面靶标往往与正常组织的靶标有所交叉，就会导致CAR-T疗法无法更好地区分癌细胞和正常组织，很有可能出现脱靶效应，而脱靶效应又会带来细胞因子风暴，其安全性有待商榷。

　　第二，实体瘤存在能够抑制免疫细胞发挥作用的特殊微环境。比如缺氧、微酸等化学性微环境，以及调节性T细胞、PD-1/PD-L1等一些抑制性的特征，都会限制CAR-T发挥作用。

　　第三，归巢问题。免疫细胞进入实体瘤称之为归巢，在此过程中，免疫细胞必须突破一些归巢屏障，才能够有效进入实体瘤内部。

　　为了解决上述三大痛点，鑫湾生物成立之初就进行了相应的策略布局，并推出了溶瘤病毒和CAR-T疗法两条并行的核心管线。

　　具体来看：

　　首先，为了解决实体瘤缺少特异性靶标的问题，鑫湾生物最早在研发中，在传统的靶点触发杀伤的基础上增加了一把“分子安全锁”， 就是靶点在激活之前，只能在缺氧环境下才能被激活杀伤，因此也叫乏氧激活，能够保证免疫细胞在正常组织中不激活，在肿瘤环境中才能激活，从而避免了交叉靶标可能引发的药物安全性问题。

　　目前，鑫湾生物五代CAR-T技术经过几年的开发，临床前在体外和体内都获得了数据验证。

　　研发CAR-T疗法的同时，鑫湾生物也开发了溶瘤病毒技术，以促进归巢、逆转肿瘤免疫抑制微环境的乏氧复制。

　　徐建青表示，想要解决归巢和免疫抑制问题，最核心的就是改变肿瘤的免疫特征，从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。

　　所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”， 是存在于免疫疗法中的两个概念。其中，“冷肿瘤”指的是免疫细胞抑制型肿瘤，其特点是肿瘤组织中没有或只有少数免疫细胞，这类患者基本上对肿瘤免疫治疗不响应；与之相反，那些具备免疫原性、能够被免疫细胞精准识别的肿瘤则被称之为“热肿瘤”，这类患者通常对肿瘤免疫治疗有较好响应率和治疗效果。而溶瘤病毒的强项，恰恰是将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”。

　　据徐建青介绍，与CAR-T类似，鑫湾生物在溶瘤病毒上也增加了一个“分子安全锁”， 能够限制正常组织复制或不复制、增加肿瘤内优势复制、在溶瘤病毒中增加杀伤肿瘤特异性靶点。这让鑫湾生物的溶瘤病毒具有非常强大的疗效，比传统的溶瘤病毒具有更先进的特征。

　　布局mRNACAR-T疗法，成本压缩2/3

　　由于治疗潜力巨大，且有治愈肿瘤的可能，有人将CAR-T称为“抗癌神药”。但与可观的疗效相对应的，该疗法的价格也颇为昂贵，成为众多患者治疗路上的“拦路虎”。

　　从定价来看，国外的CAR-T细胞治疗产品价格在40万美元左右。例如，诺华Kymriah一次性收费为47.5万美元（约合人民币347.04万元）；吉利德的Yescarta的价格为37.3万美元（约合人民币272.54万元）。

　　相比之下，国内CAR-T细胞治疗产品的价格虽然仅为美国的40%，但售价也超过百万，例如复星凯特的CAR-T定价在120万元/针左右，药明巨诺的CAR-T定价也在129万元/针左右。

　　那么问题来了，动辄百万的CAR-T疗法，究竟贵在哪里？对此，徐建青分析道，CAR-T细胞的制备通常包括4个质粒、1个病毒载体和CAR-T细胞等多个复杂环节，因为需要保证产品的安全性和稳定性，所以要求所用原材料都是GMP级别的，这就导致其生产成本居高不下。

　　另一方面，徐建青提到，目前我们国家对于药品监督有着明确的规定，每个产品都要符合各种各样的安全性指标，光是把清单上所有的检测全部完成，大概也要花费十几万元的费用。

　　“这还不算设备折旧、人工费用、利润空间等等，单纯是研发生产、检测的费用就要数十万元。”

　　高昂的成本对于一家企业来说，无疑是推进商业化进程的一大障碍。为了降低生产成本、提高产品的使用有效性，鑫湾生物还研发了一套mRNA CAR-T疗法。

　　与传统的CAR-T技术制备过程不同，鑫湾生物的mRNA CAR-T疗法能够将生产环节中的4质粒生产减少到单质粒生产，并跳过慢病毒生产的过程，因此在原材料成本控制上，可以达到原来的1/3~1/4；与此同时，该疗法还把制备的14天培养细胞的过程缩短到3天左右。

　　据徐建青介绍，目前鑫湾已经完成了针对不同实体瘤所有mRNA的设计和研发。

　　What's next？

　　2017年成立至今，鑫湾生物已经逐步构建了以全面评估机体免疫系统功能、制定个体化免疫保健或免疫治疗方案为核心的体系，并研发了一批国际领先、自主产权底层技术。

　　在自研底层技术平台上，鑫湾生物研发了创新型CAR-T、溶瘤病毒以及肿瘤治疗性疫苗技术。这些技术管线几乎覆盖了所有的实体瘤领域，包括胰腺癌、肝癌、胃癌、肠道肿瘤、女性的卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等。

　　那么，对于鑫湾生物而言，研发的下一步，路在何方？

　　对此，徐建青表示：“过去的3-4年间，鑫湾将全部精力用于底层技术平台的搭建工作，从去年下半年开始，我们正式进入了产品的研发期。对于鑫湾来说，当下的重点是去做临床产品的最后定型生产和临床研究。具体而言，鑫湾会把溶瘤病毒和CAR-T作为两个独立产品进行优先研发。”

　　不过，徐建青也强调，如果没有溶瘤病毒的配合协助，单纯靠CAR-T来治疗实体瘤会有一定的限制。所以在鑫湾的布局里，未来在临床研究时很有可能将二者联合去做改动，进一步提升对实体瘤的治疗。

　　“两个管线同时往前走，保证产品更多的分化；而两个产品的联用，将保证我们后续形成新一代产品的有效性。”

　　此外，徐建青表示，到后期产品走向市场时也会注重下游市场的布局。

　　“我们正在逐渐建立自己的市场化团队，这是一个漫长的过程，期间我们会逐步推开。以国内为例，我们会优先建立2~3个区域性的细胞制备中心，然后再逐渐从这些中心往外辐射。此外，我们也会寻找一些跨国企业进行合作，借助他们的现有能力，共同实现相关技术在国内外的临床转化及产业化应用。”

　　最后，徐建青强调，生物制药产品的研发生产具有周期长、投入大等特点。因此企业在发展过程中，也需要借助资本的力量，目前，鑫湾生物也启动了新一轮的融资计划。

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